E' considerato il padre del Tour de France, che fu effettivamente una sua creatura e che ancora oggi lo ricorda con le sue iniziali "H D" sulla maglia gialla. Si segnalò da dilettante nell'epoca dei pionieri come un formidabile passista. Sulla pista di Parigi-Buffalo l'11 maggio 1893 stabilì i record mondiali del chilometro da fermo (1'37"), dei 10 chilometri (16'54") e dell'ora (km 35,325).
Due mesi e mezzo più tardi quello dei 100 chilometri, coperti in 4h4'7". Ma la gloria la conobbe come inventore della corsa più importante del mondo. Nel 1900, assieme a Victor Goddet, padre di Jacques, fu chiamato alla direzione de "L'Auto", che ribattezzò "L'Auto-Velò", giornale creato da Adolphe Clement e da un gruppo di industriali per fare concorrenza a "Le Velò" di Pierre Giffard, che nel 1891 aveva lanciato la Parigi-Brest-Parigi e che organizzava pure la Bordeaux-Parigi. Per battere la concorrenza Desgrange ideò il Tour de France nel 1903, e sotto il suo impulso, assieme al giornale, la prova si affermò come la più prestigiosa. Ha scritto pure un trattato di allenamento, "La testa e le gambe", sempre valido.