Dopo l'omaggio del gruppo a Vincenzo Nibali e Alejandro Valverde, alla loro ultima corsa, Il Lombardia edizione 116 parte sornione. Nei primi chilometri i corridori sono piuttosto attendisti, ma non tardano ovviamente ad arrivare gli scatti. Primo a muoversi è Elie Gesbert (Arkéa-Samsic), che riesce a guadagnare qualche metro prima di essere ripreso da un tentativo di Erik Fetter (Eolo-Kometa). Il gruppo non resta tuttavia compatto a lungo, perché subito riprendono nuove azioni. Primi a muoversi sono Cristian Scaroni (Astana Qazaqstan Team), Alex Tolio (Bardiani-CSF-Faizanè) e Simone Ravanelli (Drone Hopper - Androni Giocattoli), che prendono rapidamente venti secondi sul gruppo, dal quale non sono comunque finiti i tentativi.
Kamil Małecki (Lotto Soudal) lancia così una nuova azione, seguito da Davide Bais (EOK), Fernando Barceló (CJR), Luca Covili (BCF), Lawson Craddock (BEX), Alessandro De Marchi (IPT), Kenny Elissonde (TFS) e Natnael Tesfazion (DRA). Quando la strada sale verso il Forcellino di Branzano questi inseguitori rientrano sul terzetto di testa, ma Malecki e Barceló si staccano, venendo così rapidamente riassorbiti dal gruppo. Nel corso dell'ascesa esce dal gruppo Aurélien Paret-Peintre (AG2R Citroën Team), riuscendo a colmare un ritardo che arriva fino ad un minuto grazie anche al rallentamento del gruppo, che concede spazio al tentativo. Il distacco sale così velocemente fino ad arrivare a superare i cinque minuti, ma a quel punto arrivano davanti gli uomini Jumbo-Visma, Movistar e UAE Team Emirates, che cominciano a tirare sul Passo di Ganda, guadagnando sulla fuga. Dopo la lunga discesa dal Dossena, lungo la quale il gruppo concede nuovamente terreno, la strada comincia a salire con il gruppo che concede nuovamente tre minuti, ma rapidamente il distacco torna a 2'30" nel corso dell'ascesa verso Forcella di Bura. In un tratto di discesa che anticipa il GPM si registra la caduta di Lorenzo Fortunato (Eolo-Kometa) e Mikel Nieve (Caja Rural-Seguros RGA) mentre qualche chilometro più tardi, scollinata la salita, è Domenico Pozzovivo (Intermarché-Wanty-Gobert) a finire a terra; per tutti e tre i corridori, purtroppo, arriva il ritiro. In seguito alla caduta dello scalatore lucano, il gruppo si spezza in due tronconi, che si riuniscono all'inizio della successiva ascesa, quella del Colle di Berbenno, iniziata dal plotone con un ritardo di 1'30" sui battistrada.
Lungo la salita, però, gli inseguitori rallentano l'andatura e il vantaggio dei fuggitivi torna nuovamente sopra ai due minuti, salendo a 3'15" nel tratto di pianura successivo. Una nuova accelerazione del gruppo si verifica poco dopo essere entrati negli ultimi 100 chilometri, quando è la Jumbo-Visma a portarsi in testa per aumentare l'andatura. Il ritmo imposto dalla formazione neerlandese porta a recuperare velocemente due minuti, con il gap che continua a scendere nell'avvicinamento al Ghisallo. Davanti, Tolio perde contatto e viene ripreso dal plotone, che poco dopo, ai piedi della salita, va a riassorbire tutti gli attaccanti.
Dopo un breve passaggio in testa al gruppo della Ineos Grenadiers, è nuovamente la Jumbo-Visma, con Chris Harper, a dettare il ritmo sulla salita che precede l'erta verso Madonna del Ghisallo. Restano così appena una sessantina di corridori al comando, che diminuiscono ulteriormente quando la UAE Team Emirates si porta in blocco a tirare. Tra le vittime anche Julian Alaphilippe (Quick-Step Alpha Vinyl) e Alberto Bettiol (EF Education - EasyPost), che riescono poi a rientrare nel corso della discesa che porta al circuito finale di Como. Dopo lo splendido lavoro di Joao Almeida arrivano davanti gli uomini della Bora e della Quick-Step che provano a posizionare i propri capitani in vista del primo passaggio sul San Fermo. La prima scalata vede una nuova selezione, con i corridori in precedenza in difficoltà che perdono nuovamente terreno sotto i colpi di Matteo Fabbro (Bora-hansgrohe) e Marc Hirschi (UAE Team Emirates), soprattutto.
Dopo il primo passaggio sul traguardo si arriva rapidamente ai piedi del Civiglio, con Fabbro che continua ad imporre un ritmo molto elevato, provocando una ulteriore selezione. Tra le vittime anche Vincenzo Nibali (Astana Qazaqstan), che si stacca da un gruppo ormai ridotto ad una ventina di unità. Tra queste ancora Rafal Majka e Davide Formolo, che si mettono in rampa di lancio per preparare lo scatto di Tadej Pogacar. Lo sloveno parte così appena entrati nei 20 chilometri finali, sorprendendo forse Jonas Vingegaard (Jumbo-Visma), posizionato troppo indietro. A seguirlo sono Enric Mas (Movistar) e Mikel Landa (Bahrain-Victorious), ma quest'ultimo non riesce a seguire il ritmo degli altri due battistrada. Dietro Sergio Higuita (Bora-hansgrohe) prova a rientrare, con Vingegaard che lo raggiunge. I due tuttavia non riescono a fare la differenza, venendo ripresi anche da Rigoberto Urán (EF Education-Easypost), Rudy Molard (Groupama - FDJ), Adam Yates (INEOS Grenadiers), Carlos Rodríguez (INEOS Grenadiers), Alejandro Valverde (Movistar Team), Romain Bardet (Team DSM), Bauke Mollema (Trek - Segafredo) e Giulio Ciccone (Trek - Segafredo).
In cima Landa scollina con una dozzina di secondi dalla coppia di testa, mentre gli altri inseguitori, tra i quali hanno perso contatto Uran e Rodriguez, transitano con 35 secondi di ritardo. I primi due si guardano e prendono fiato, consentendo ad un Landa determinato di rientrare velocemente, andando a formare un terzetto al comando, mentre dietro non riescono ad organizzarsi, consentendo a Rodriguez di rientrare. Al cartello che indica dieci chilometri alla conclusione il gap sale così a 42 secondi, malgrado davanti il ritmo non sia infernale. A quel punto Higuita e Rodriguez si muovono arrivando alla ultima difficoltà di giornata, la seconda scalata del San Fermo. Davanti invece è Mas il più determinato, provando una serie di scatti che tuttavia non riescono a fare la differenza su un sempre pronto Pogacar, che a sua volta prova l'affondo in prossimità dello scollinamento.
I due concludono così l'ascesa con 13 secondi di vantaggio su Landa, mentre Higuita e Rodriguez si sono avvicinati a 35 secondi, in controtendenza rispetto al gruppetto degli inseguitori, ormai a oltre un minuto. Pogacar gestisce senza pressione la discesa, forte del suo spunto veloce. Enric Mas prova a forzare la mano senza concedere più alcun cambio, ma lo sloveno si gestisce bene per tenere a distanza Landa e organizzare la sua volata. I due battistrada arrivano così a 200 metri dal traguardo in un ordine fisso, con lo spagnolo a ruota di Pogacar, mentre Landa si avvicina senza speranze. A lanciare lo sprint è così Enric Mas, che prova a mettere in difficoltà lo sloveno. Pogacar tuttavia è pronto a rispondere e malgrado il rivale proponga un bel testa a testa, la vittoria è del campione sloveno che centra il bis nella Classica delle Foglie Morte.