Costante Girardengo, già trionfatore nell'edizione del 1918, vince la sua seconda Milano-Sanremo, eguagliando il record di Gaetano Belloni (1917, 1920). Strada disseminata di chiodi per uno scherzo, la partenza è ritardata fino alle 6.25 (71 i corridori in gara). Sul Turchino il primo ad attaccare è Henri Pélissier (vincitore dell'edizione del 1912, dell'ultimo Giro di Lombardia e della Parigi-Roubaix corsa il 27 marzo), poi tenta l'allungo Ezio Corlaita (primo nel 1915), in vetta il Gran Premio della Montagna è vinto da Girardengo. A Voltri il gruppo di testa conta una dozzina di unità, oltre al "Campionissimo" ci sono Belloni (che nel 1920 ha fatto l'accoppiata Sanremo-Giro), Giovanni Brunero, Pélissier, Ugo Agostoni (primo nel 1914), il trentottenne Carlo Galetti (primo al Giro nel 1910 e nel 1911), il belga Philippe Thys (vincitore dell'ultimo Tour), ad Arenzano il plotone si ingrossa con il rientro, tra gli altri, di Corlaita e Angelo Gremo (primo a Sanremo nel 1919). Sulla Colletta attacca Agostoni, poco dopo Gremo e Thys sono messi fuorigioco dalle forature, ai Piani d'Invrea scatta Girardengo: oltre al fido Giuseppe Azzini (Stucchi) gli resistono solo Brunero e Alfredo Sivocci (entrambi della Legnano). Brunero tenta lo scatto sul Capo Mele, raggiunto in discesa tira il fiato sul Capo Cervo e ci riprova sul Capo Berta, Azzini e Sivocci si staccano, ma Girardengo rilancia e passa primo in vetta. Pur senza chance di vittoria, a 150 metri dall'arrivo Brunero lancia la volata, il "Campionissimo" rimonta e lo precede sotto il traguardo di dieci metri. [Delfino-De Marco-Pietrucci 2009]